圖:Sashkin7/Depositphotos

哈佛大學(Harvard University)研究團隊發現一組能回復老鼠端粒(telomeres)長度的小分子,此研究希望能調節老化過程,及其帶來的不良健康影響。

與老化相關的端粒

在人類染色體(chromosomes)末端有一組稱為端粒(Telomere)的 DNA 序列,是許多老化研究專注的目標。每次細胞分裂時,這些 DNA 序列會變短,但藉由干擾這個過程,研究人員希望有一天能控制老化的過程、以及老化過程對健康造成的不良影響。

端粒可比喻為鞋帶末端的塑膠端。它們能防止基因組(genome)中 DNA 密碼的磨損,並在健康的老化過程中扮演重要的角色。但每次細胞分裂時,它們就會變短。這個程序會不斷重複,直到細胞無法再分裂而死亡。

這個過程與老化及疾病有關,包含一種稱為「先天性角化不全症」(dyskeratosis congenita)的罕見遺傳疾病。此疾病是由細胞的過早老化(premature aging)所致,也是該團隊專注研究的項目,希望能為現行骨髓移植的療法提供替代方法,骨髓移植有較高的風險,而且療效有限。

抑制端粒酶受損

先天性角化不全症的其中一種成因是基因突變,此種基因突變會破壞一種稱為端粒酶(telomerase)的酵素,此種酵素能維持端粒冠結構的完整性。因此,研究人員數十年來致力於研究端粒酶,希望能找到方法來減緩甚至緩轉老化,並治療先天性角化不全症等疾病。

本研究的資深研究員蘇尼特·阿嘉沃博士(Suneet Agarwal)表示:「自從發現人類端粒酶以來,出現了許多生技新創公司和大量的投資。但最終沒有取得成功,現在市場上沒有相關藥物,而公司倒了一家又開了一家。」

阿嘉沃博士在過去十年一直研究端粒酶的生物學特性,而在 2015 年時,他的研究團隊就發現一種名為「聚腺苷酸特異性核糖核酸酶」(Poly(A)-specific ribonuclease,PARN)的基因,這種基因在端粒酶酵素的運作中扮演重要角色。這種基因通常對端粒酶中一種稱作「端粒酶 RNA 組分」(telomerase RNA component,TERC)的重要成分進行處理及穩定化,但當它產生變異時,就會造成端粒酶產量減少,而導致端粒過早開始縮短。

找尋化合物

在此研究中,研究人員篩選了超過 10 萬種已知的化學物質,以找尋能保存 PARN 正常功能的化合物。結果他們找到一些化合物似乎能藉由抑制一種稱為 PAPD5 的酵素來達成此目標。這種酵素會拆散 PARN,並破壞 TERC 的穩定。

本研究的第一作者,哈佛醫學院(Harvard Medical School)的娜亞·納波博士(Neha Nagpal)表示:「我們認為,若我們以 PARD5 為目標,我們就可以保護 TERC,並恢復端粒酶的正常平衡。」

進行實驗

在實驗室中,這些化合物在幹細胞中進行測試,這些幹細胞由罹患先天性角化不全症患者的細胞製成。這些化合物提高了幹細胞中 TERC 的濃度,並使端粒回復到正常的長度。然而,研究團隊真正想測試的是安全性,並看看此療法是否可以準確地對攜帶端粒酶的幹細胞起作用。

更具體來說,研究團隊希望能了解,是否能藉由辨識出抑制 PARD5 的藥物,以及對另一種端粒酶的重要成分,即被稱為「端粒酶逆轉錄酶」(Telomerase reverse transcriptase,TERT)產生反應,來達成治療目的。為了進行此研究,在下階段的實驗中,研究團隊使用了人類血液幹細胞,並觸發了 PARN 基因中造成先天性角化不全症的突變。這些幹細胞接著被植入老鼠體內,並以上述化合物進行治療。團隊發現,該療法提升了 TERC 濃度,恢復幹細胞中端粒的長度,並且對老鼠沒有任何副作用。

未來目標

研究團隊會持續進行研究,努力證實這些小分子在抑制先天性角化不全症、其他疾病,甚至更廣泛用於抑制老化上是安全有效的。

阿嘉沃博士表示:「我們設想這些化合物將成為針對全身幹細胞的新型口服藥物。我們期望恢復幹細胞中的端粒長度,能增加受先天性角化不全症及其他疾病影響的血液、肺、及其他器官的組織再生能力。」

參考資料:

  1. Lavars, N., (2020, April 26). Molecules identified that reverse cellular aging process. New Atlas
  2. Nagpal, N. et al., (2020, April 21). Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells. Science Direct. doi.org/10.1016/j.stem.2020.03.016
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