在年紀輕輕時,加布里埃拉就體驗過痛苦的關節炎以及疲勞,而這是她自己的免疫系統轉來對付她的。這位年輕的西班牙病患在僅有 7 歲時,就被診斷出患有嚴重狼瘡時(lupus),送來時全身血壓極高,且有心臟瓣膜症。

難以治療的疾病

而現在,加布里埃拉的基因組可能揭開了一項重要線索,會導致這種可能致命、無法治癒、影響全球約 500 萬人的疾病。

症狀在病人之間,甚至病人體內都差異很大,因為免疫系統可能開始攻擊身體的任何部位。這讓診斷出狼瘡變得具有挑戰性。症狀可能包括了不同程度的皮疹、發燒、疲勞、關節疼痛、貧血、以及腎臟及其他器官問題。

澳洲國立大學(Australian National University,ANU)的免疫學家卡蘿拉·維紐薩教授(Carola Vinuesa)說:「要找到對狼瘡有效的療法是很巨大的挑戰。目前的療法主要是免疫抑制因子,其運作方式是降低免疫系統來減輕症狀。」

但是,抑制免疫系統會帶來各種可能使人衰弱的副作用。ANU 的免疫學家格蘭特·布朗博士(Grant Brown)說:「加布里埃拉是個有趣的案例,這是因為她很早期就診斷出了狼瘡。這意味著很有可能,在她狼瘡的發展上,有較多基因貢獻的可能性。」

基因出問題

布朗博士與他的同事在加布里埃拉的 X 染色體中,辨識出了一個有問題的基因 TLR7。這可能可以解釋說,為何這種疾病影響的女性是男性的 9 倍。

維紐薩教授解釋說:「這表示,具有過度活躍的 TLR7 基因的女性,可能會有兩個能夠運作的基因複本,因此可能使傷害加倍;但是,男性只有可能在他們唯一一個 X 染色體上,獲得一個問題基因複本。」

當基因出問題時,這通常是指說,它們或是它們用來編碼的事物崩解,而再也無法達成它們的目的。然而,在一些瘋狂的巧合下,一個基因突變可能會讓該基因或其產物,開始進行某些太好的事情、或是進行某些完全嶄新的事情。被稱作是功能獲得型突變(gain-of-function mutation),它真的可以在我們調節良好的生物迴路中造成破壞。

TLR7 基因替一種蛋白質編碼,此蛋白質應該在病毒 RNA 周圍徘徊,並藉由與特定組態或濃度下的鳥苷(guanosine)結合來偵測它。接著,會呼叫免疫細胞騎兵團來處理入侵者。

但是,加布里埃拉突變過的 TLR7 所增加的能力,變得對鳥苷太過敏感,所以它會與更小的 RNA 相關分子做結合、或是與通常會結合分子的組態不同的分子做結合。這個,透過細胞訊息傳導的迴路,導致了免疫系統 B 細胞的聚集,而這些反叛的細胞緊接著就攻擊了加布里埃拉的組織。

實驗確認

為了證實 TLR7 基因突變真的造成了狼瘡,研究團隊將此基因進行基因工程,並植入老鼠當中,而老鼠發展出了像狼瘡的症狀。現在已經是青少年的加布里埃拉將這隻新老鼠模型命名為「kika」。更多在 kika 老鼠中的測試讓研究團隊能夠了解有問題的免疫細胞召喚迴路。

布朗博士與他的團隊在研究中寫到:「這些結果指出,過於敏感的 TLR7 訊息傳導,使藉由其表面 B 細胞受體與自體抗原結合的 B 細胞得以存活下來。」

過去在老鼠中的研究顯示說,重複的 TLR7 增加了自體免疫,而將其刪除會避免、或是修復患有狼瘡的老鼠的基因。然而目前,在這個基因中的突變也只有在其他兩位狼瘡病人中發現。這暗示說,TLR7 所開始的 B 細胞訊息傳導迴路的不同部份,可能在患有狼瘡的其他人中造成了問題。

中澳個體化免疫學中心(China-Australia Centre of Personalised Immunology,CACPI)的共同主任沈南(Nan Shen,音譯)解釋說:「雖然,患有狼瘡且在 TLR7 上有變異的人數可能很小,但我們確實知道,許多病人的 TLR7 路徑上具有過度活躍的跡象。藉由確認基因突變與該疾病之間的因果關係,我們可以開始尋找更為有效的療法。」

找尋解藥

研究人員們正與製藥公司合作,來探索針對該錯誤基因、及其所編碼蛋白質的療法。維紐薩教授說:「還有其他系統系的自體免疫疾病,像是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與皮肌炎(dermatomyositis),也與狼瘡屬於同一大家族。TLR7 在這些情況下也可能扮演了重要角色。」

加布里埃拉說:「我希望這項發現可以給患有狼瘡的人們希望,並且讓他們感受到,在這場戰鬥中,他們並不是獨自一人。但願,這項研究可以持續下去,並在最終得出一個特定的療法,可以造福許多遭受狼瘡這種疾病折磨的許多勇士。」

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參考資料:

  1. Koumoundouros, T., (2022, April 30). Newly Identified Lupus-Causing Gene Provides a Potential Target for Better Treatments. ScienceAlert
  2. Brown, G. J. et al., (2022, April 27). TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04642-z
  3. 圖片來源:https://www.sciencealert.com/newly-identified-lupus-causing-gene-provides-a-potential-target-for-better-treatments(圖:Steve Gschmeissner/Science Photo Library)
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