哈佛研究人員找到恢復端粒長度的方法，有望反轉細胞老化過程
哈佛大學（Harvard University）研究團隊發現一組能回復老鼠端粒（telomeres）長度的小分子，此研究希望能調節老化過程，及其帶來的不良健康影響。
與老化相關的端粒
在人類染色體（chromosomes）末端有一組稱為端粒（Telomere）的 DNA 序列，是許多老化研究專注的目標。每次細胞分裂時，這些 DNA 序列會變短，但藉由干擾這個過程，研究人員希望有一天能控制老化的過程、以及老化過程對健康造成的不良影響。
端粒可比喻為鞋帶末端的塑膠端。它們能防止基因組（genome）中 DNA 密碼的磨損，並在健康的老化過程中扮演重要的角色。但每次細胞分裂時，它們就會變短。這個程序會不斷重複，直到細胞無法再分裂而死亡。
這個過程與老化及疾病有關，包含一種稱為「先天性角化不全症」（dyskeratosis congenita）的罕見遺傳疾病。此疾病是由細胞的過早老化（premature aging）所致，也是該團隊專注研究的項目，希望能為現行骨髓移植的療法提供替代方法，骨髓移植有較高的風險，而且療效有限。
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先天性角化不全症的其中一種成因是基因突變，此種基因突變會破壞一種稱為端粒酶（telomerase）的酵素，此種酵素能維持端粒冠結構的完整性。因此，研究人員數十年來致力於研究端粒酶，希望能找到方法來減緩甚至緩轉老化，並治療先天性角化不全症等疾病。
本研究的資深研究員蘇尼特·阿嘉沃博士（Suneet Agarwal）表示：「自從發現人類端粒酶以來，出現了許多生技新創公司和大量的投資。但最終沒有取得成功，現在市場上沒有相關藥物，而公司倒了一家又開了一家。」
阿嘉沃博士在過去十年一直研究端粒酶的生物學特性，而在 2015 年時，他的研究團隊就發現一種名為「聚腺苷酸特異性核糖核酸酶」（Poly(A)-specific ribonuclease，PARN）的基因，這種基因在端粒酶酵素的運作中扮演重要角色。這種基因通常對端粒酶中一種稱作「端粒酶 RNA 組分」（telomerase RNA component，TERC）的重要成分進行處理及穩定化，但當它產生變異時，就會造成端粒酶產量減少，而導致端粒過早開始縮短。
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在此研究中，研究人員篩選了超過 10 萬種已知的化學物質，以找尋能保存 PARN 正常功能的化合物。結果他們找到一些化合物似乎能藉由抑制一種稱為 PAPD5 的酵素來達成此目標。這種酵素會拆散 PARN，並破壞 TERC 的穩定。
本研究的第一作者，哈佛醫學院（Harvard Medical School）的娜亞·納波博士（Neha Nagpal）表示：「我們認為，若我們以 PARD5 為目標，我們就可以保護 TERC，並恢復端粒酶的正常平衡。」
進行實驗
在實驗室中，這些化合物在幹細胞中進行測試，這些幹細胞由罹患先天性角化不全症患者的細胞製成。這些化合物提高了幹細胞中 TERC 的濃度，並使端粒回復到正常的長度。然而，研究團隊真正想測試的是安全性，並看看此療法是否可以準確地對攜帶端粒酶的幹細胞起作用。
更具體來說，研究團隊希望能了解，是否能藉由辨識出抑制 PARD5 的藥物，以及對另一種端粒酶的重要成分，即被稱為「端粒酶逆轉錄酶」（Telomerase reverse transcriptase，TERT）產生反應，來達成治療目的。為了進行此研究，在下階段的實驗中，研究團隊使用了人類血液幹細胞，並觸發了 PARN 基因中造成先天性角化不全症的突變。這些幹細胞接著被植入老鼠體內，並以上述化合物進行治療。團隊發現，該療法提升了 TERC 濃度，恢復幹細胞中端粒的長度，並且對老鼠沒有任何副作用。
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研究團隊會持續進行研究，努力證實這些小分子在抑制先天性角化不全症、其他疾病，甚至更廣泛用於抑制老化上是安全有效的。
阿嘉沃博士表示：「我們設想這些化合物將成為針對全身幹細胞的新型口服藥物。我們期望恢復幹細胞中的端粒長度，能增加受先天性角化不全症及其他疾病影響的血液、肺、及其他器官的組織再生能力。」
參考資料：
- Lavars, N., (2020, April 26). Molecules identified that reverse cellular aging process. New Atlas
- Nagpal, N. et al., (2020, April 21). Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells. Science Direct. doi.org/10.1016/j.stem.2020.03.016
