ChABC可分解疤痕組織,促進神經纖維的再生與復原 ( 來源:Kwok, J. et al. )

脊髓損傷後,人體自發形成的疤痕組織會阻礙神經纖維的再生,使得患者難以回復原有的神經功能。軟骨素水解酶 ( chondroitin ABC lyase,ChABC ) 可分解疤痕組織。研究人員以改造過的慢病毒為載體,將這基因帶入損傷處細胞的基因組中,並以抗生素作為調控表達的開關,在小鼠模型中可有效改善前述的困境。

疤痕組織阻礙神經纖維再生

脊髓受損後,神經膠質細胞 ( glial cells ) 會分泌硫酸軟骨素蛋白聚醣 ( chondroitin sulphate proteoglycans,GSPG ),在損傷處形成疤痕組織。GSPG上多個以共價鍵連結的軟骨素肽胺聚醣 ( chondroitin sulphate glycosaminoglycan,CS-GAG ) 側鍊,卻有抑制神經纖維復原與再生的效果,使患者更難復原。

以ChABC分解CS-GAG側鍊是可能的對策之一,並已在諸多小鼠實驗中觀察到正面結果。但由細菌中所萃取的chABC ,其本身的化學性質並不穩定,在接近人體核心溫度—約攝氏36-37度—時便會失去功能,且半衰期短,需長期且頻繁地施打。

病毒載體

另一方面,包含人類HIV病毒在內,慢病毒屬 ( Lentivirus ) 下的病毒,卻有一項特殊的生理機制:能將自身的遺傳物質—單鍊RNA,轉錄為DNA,並鑲嵌入宿主細胞的基因組中。爾後保持休眠狀態,直到該段基因再次被活化。因由初次感染到發病,通常有較長的潛伏期,故名。

此機制原則上允許研究人員將任意基因片段,以病毒為載體 ( viral vector ) 併入宿主細胞的基因組中,達到基因治療的目的。然而,先前部分研究卻也指出:長期放任ChABC大量表達,對神經纖維的再生或沒有改善,甚至帶來反效果。

以抗生素作為基因表達的開關

研究人員於是改造了病毒載體中的關鍵基因,使得其中所夾帶的目標基因—ChABC,在併入宿主細胞基因組後,只有在去氧羥四環素 ( doxycycline,dox ) 存在的情況下,才會被表達。此種以特定四環黴素類抗生素 ( tetracycline ) 作為基因表達開關的操作,被稱為四環黴素轉錄調控系統(Tetracycline-controlled transcriptional activation system,Tet-on/off system )。

同樣在小鼠上的實驗:連續令ChABC表達2.5週,脊髓受損小鼠的感知與爬梯能力已明顯回復;然而較精細的抓、握動作,則需長達8週治療方才出現改善。至於先前所提,長期ChABC表達可能帶來的負面影響,在此研究中最長達8週的療程中並未發現。

即使距離實際人體試驗與美國食藥署審查仍遙遙無期。然而,研究中所研發的dox Tet-on系統,確為往後ChABC療程長短與患者預後間關聯的研究,提供了絕佳的實驗操作平臺。

 

參考資料:

  1. Burniside, E.R. et al. (2018, June 14). Immune-evasive gene switch enables regulated delivery of chondroitinase after spinal cord injury. Brain.
  2. Lee, H. et al. (2010, February 23). Sustained delivery of thermostabilized chABC enhances axonal sprouting and functional recovery after spinal cord injury. PNAS.
  3. Kwok, J. et al. (2011, November). Chondroitin sulfates in axon regeneration and plasticity. Trends in Glycoscience and Glycotechnology.
  4. Robitzski, D. (2018, June 15). New gene therapy could stitch together damaged spinal cord. Futurism.
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