圖:ROGER HANLON/THE MARINE BIOLOGICAL LABORATORY

研究人員發現頭足綱動物(cephalopod)是唯一能在細胞核外編輯核醣核酸(RNA)的生物,此發現將有助於基因醫學的發展。

能力超群的烏賊

CRISPR 基因編輯技術的目標,是要藉由改變人類 DNA 中的基因來治療疾病。對地球上多數動物而言,要對 DNA 做任何改變,必須透過信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)從細胞核傳遞至細胞質(cytoplasm)中,即細胞內製造蛋白質的地方。

科學家發現有一種生物可在細胞核外編輯 mRNA,而此發現也許能幫助基因編輯相關藥物及治療的發展。美國麻州海洋生物學實驗室(Marine Biological Laboratory,MBL)的研究團隊發現,長鰭近海魷(longfin inshore squid,學名 Doryteuthis pealeii)是第一種已知可以在細胞核外編輯 mRNA 的生物。

MBL 資深科學家喬舒亞·羅森塔爾博士(Joshua Rosenthal)認為,這種特殊的 mRNA 編輯方法可能與烏賊在海洋中的行為有關。羅森塔爾博士表示:「它藉由對神經系統的大規模調整來發揮作用,是一個非常新穎的生活方式。」

細胞核外編輯基因

所有生物都會進行某種形式的 RNA 編輯。在人類中,某些疾病與 RNA 編輯的運作失調有關,例如肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),或稱為漸凍症或葛雷克氏症(Lou Gehrig’s Disease)。RNA 編輯也在免疫上扮演重要角色,一些研究也發現,RNA 編輯可以幫助果蠅適應氣候變遷。

但是這種烏賊是大規模進行 RNA 編輯。烏賊體內有超過 6 萬顆腦細胞進行這種 RNA 編輯,而人類只有數百個腦細胞進行這項工作。羅森塔爾博士與以色列特拉維夫大學(Tel Aviv University)及科羅拉多大學(University of Colorado)的團隊發現,RNA 編輯會發生於烏賊的軸突(axon),這是腦細胞的延伸區域,負責向鄰近神經元傳遞電訊號。這是一項重要發現,因為烏賊的神經細胞分布廣泛,其軸突經常延伸數英尺長。藉由在細胞核外編輯其 RNA,烏賊可以改變蛋白質功能,使得該蛋白質功能更貼近需要適應的身體部位。

研究團隊現在知道這種烏賊具有細胞機構來進行 RNA 編輯,而接下來的任務是要了解其中的原因。羅森塔爾博士懷疑這與烏賊較能適應不斷改變的環境狀況有關,例如水溫。他表示:「若我們操控了 RNA 編輯,我們想要接著觀察其行為。」

編輯 RNA 優點

這種烏賊使用 mRNA 進行編輯,而不是 DNA,這引起了對基因編輯研究人員的注意。使用 CRISPR 對 DNA 進行基因編輯是不可逆的,但未使用的 mRNA 很快就會分解,任何因治療而引起的錯誤都會消失,不會永遠存在於人體。

羅森塔爾博士相信,RNA 編輯能改變細胞內的錯誤訊息,而不用對細胞核中的 DNA 進行永久改變,這對醫學研究人員是很大的優點。他表示:「比起 DNA 編輯,RNA 編輯更為安全。」

印第安納大學(Indiana University)生物化學及分子生物學副教授希瑟·韓德利博士(Heather Hundley)表示,這是令人興奮的研究,她認為:「我們所知道大部分關於編輯的事都是發生在細胞核內,這對於正常的過程而言是好的。不過若考慮個人化藥物及療法時,為了改變病人的突變,我們必須在細胞質中進行。」

使用 RNA 編輯改變 mRNA 的療法只需要進入細胞內,並讓在細胞質內的功能變得有效,而 DNA 基因編輯療法需要同時跨過細胞及核膜。該研究提到的在烏賊軸突中進行 RNA 編輯,相當於在人類療法中需要於細胞質中進行的 RNA 編輯。

韓德利博士認為,這種烏賊用來編輯其 RNA 的酶可能用於人類,對人類的 mRNA 進行改變。韓德利博士表示:「許多人都嘗試做這件事,但問題是,什麼酶才是具有療效的?若是烏賊的酶能在細胞質中運作,就能在治療中被使用。」

應用實例

RNA 編輯近年已成為快速發展的研究領域。2018 年,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration)批准了第一種使用 RNA 干擾(RNA interference)的療法。在該療法中,將一片小的 RNA 插入細胞,與患者自身的 mRNA 進行鍵結,並加速它們的分解。對患「遺傳性甲狀腺素類澱粉沉積症」(hereditary transthyretin amyloidosis)的病人而言,這種療法會破壞造成神經受損的蛋白質,這一種會導致器官衰竭及死亡的罕見遺傳疾病。

2019 年,研究人員在 RNA 編輯上發表了超過 400 篇的研究,同時多家生技新創公司,也開始以 RNA 編輯技術研發對抗遺傳疾病的潛力療法,例如肌肉萎縮症(muscular dystrophy)、以及不使用成癮性鴉片來緩解劇痛的療法。

羅森塔爾博士表示,烏賊是一種很傑出的生物,很可能再揭露更多的生物秘密,而其中的某些秘密最終可以幫助更多患者。

參考資料:

  1. Niiler, E., (2020, March 24). Squids’ Gene-Editing Superpowers May Unlock Human Cures. Wired
  2. Vallecillo-Viejo, I. C. et al., (2020, March 23). Spatially regulated editing of genetic information within a neuron. Nucleic Acids Research. doi.org/10.1093/nar/gkaa172
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