Brian Madeux,接受在體基因治療的第一人

近日,美國一名 44 歲的男子接受了基因治療。與以往基因治療不同的是,醫生們通過靜脈注射,直接將矯正基因及相關基因修飾工具導入該男子體內,在 DNA 的正確位置插入矯正基因。這是史上首次直接在患者體內實施基因編輯過程的基因治療,其目的是治療該男子患有的罕見遺傳病亨特氏綜合症(Hunter syndrome)。

 

在體基因編輯

基因治療的通常流程是取出患者細胞,在實驗室中矯正細胞中的基因缺陷,獲得正常細胞,培養後,將正常的細胞重新導入患者體內。

而在 Brian Madeux 的案例中,醫生們沒有取用他的細胞,而是直接將矯正基因和相關工具一次性注入 Madeux 體內。醫生使用的基因編輯工具稱為「鋅指核酸酶」(zinc finger nucleases),它就像分子剪刀一樣,可以尋找並在特定位點切開 DNA。

整個療法包括三部分:矯正基因和兩個鋅指蛋白。每個部分的 DNA 引導指令存儲在一個改造的病毒中。這種病毒已經失去感染能力,只是作為載體,將基因編輯所需工具攜帶入人體內。Madeux 通過靜脈注射接受了幾十億個拷貝。到達肝臟後,細胞會利用病毒中的引導指令,製造必要的工具,切開 DNA,插入矯正基因,然後再將DNA連接起來。插入的矯正基因隨後發揮功能,達到治療疾病的目的。

就 Madeux 的案例而言,他患有亨特氏綜合症,DNA 中缺少製造一種酶的基因,因此無法完全降解某些碳水化合物。一些中間代謝物在體內累積,對人體造成傷害。基因治療後,矯正基因可以指導細胞合成所需的酶,發揮正常功能。

利弊權衡

基因治療是一個相對較新的領域,早些年間曾飽受安全問題的困擾。人們的第一個擔憂來自載體病毒,它可能引發免疫系統攻擊。最嚴重的案例發生於 1999 年,當時 18 歲的 Jesse Gelsinger 接受基因治療後,死於該原因。不過 Madeux 的治療使用了另一種病毒,這種病毒在其他的實驗中被證明安全得多。

第二個擔憂是在 DNA 中插入新基因可能對其他原有基因產生不可預知的影響。但這很大程度上決定於新基因的插入位點。如果可以準確引導並控制新基因插入正確的位點,就不會造成負面影響。

第三個擔憂是載體病毒是否會攜帶新基因到達目標之外的身體部位,如心臟,甚至進入卵子或精子,從而有可能影響下一代。醫生解釋說,由於內在的遺傳保護機制,治療只會發生在肝臟,即只有肝臟細胞的 DNA 中才會插入新基因。這好比種子發芽,只有在適宜的環境中才會發生。

因此,雖然基因編輯有以上潛在的風險,但通過技術手段和動物測試,可以確保治療的安全性。此外,一些疾病,像 Madeux 患的亨特氏綜合征,從本質上是無法治癒的。全球亨特氏綜合征的患者不到一萬人,很多在年幼時便已去世。很多患者不得不困於輪椅,終生依賴父母照顧。患者經常出現感冒、耳部感染、面部特徵彎曲、聽力喪失、心臟問題、呼吸障礙、皮膚和眼部疾病、骨和關節疾病等等一系列癥狀。

美國國立衛生研究院委員會批准了這項治療,其中的波士頓科學家 Howard Kaufman 博士說,一應保護措施隨時候命,確保安全性,動物實驗非常鼓舞人心。基因編輯的前景和益處非常大,不應該因噎廢食,研究應該向前推動。Kaufman 說:「現在不是害怕的時候」。

評價與展望

Madeux 在加利福尼亞奧克蘭醫院接受了治療,治療效果的跡象將於一個月後出現,三個月後將有測試確認療效。

作為史上首位接受在體基因治療的人類,Madeux 感到充滿希望。雖然這無法改變疾病已經對身體造成的傷害,但能阻止病情繼續惡化。矯正基因將一直留存在 Madeux 體內,發揮應有的功能。

如果這項治療成功,它將大大促進基因治療領域的發展。由於新基因的插入位點可以準確控制,治療的安全性和效果都會提高。如果將治療擴展到其他遺傳疾病,將為更多患者帶來希望。

 

參考資料:

Marchione M, US scientists try 1st gene editing in the body, Associated Press, Nov 15, 2017

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