科學家以螯鐵蛋白研製「木馬抗生素」,誘使細菌主動攝入

合成鐵黴素的作用機制 ( 來源:Lui R et al., 2018 )

屬於格蘭氏陰性的細菌,擁有特別的外套膜,賦予細菌一定程度的抗生素耐受性。為了攻破這外套膜,科學家最近研發使用「木馬計」的方式,將雙重抗生素分子與螯鐵蛋白結合,成功誘使細菌主動攝入,突破外套膜障礙,即便在該細菌具有其他的抗藥性基因的情形下,第二道抗生素亦會在第一道抗生素失效後發揮抑菌效果。

格蘭氏陰性菌外套膜

格蘭氏染色法 ( Gram Stain ) 可將細菌粗略區分為:呈現藍紫色的格蘭氏陽性菌與呈現粉紅色的格蘭氏陰性菌。兩者的主要差異,在於細胞壁的構成與結構。

後者胞壁的肽聚醣 ( peptidoglycan ) 含量較低,且在最外側仍有一層由豐富磷脂 ( phospholipid ) 與脂多醣 ( lipopolysaccharide, LPS ) 構成的套膜,使得染色過程中的結晶紫染劑 ( Crystal violet ) 難以定色。

這層在原有胞膜之外的第二層膜,其上的跨膜蛋白更僅允許少數特定大分子物質出入,一定程度上替細菌阻絕了抗生素。

螯鐵蛋白與鐵黴素

另一方面,鐵質在細菌生長的多個生化反應中至關重要。「鐵」的地表含量頗豐,但以生物可利用形式存在的游離三價鐵離子 ( Fe3+ ) 卻可遇不可求。因此細菌會主動分泌螯鐵蛋白 ( siderophore ),由環境中掠奪,並將所形成的可溶性螯合物主動運輸回體內利用。

鏈黴菌屬 ( Streptomycete ) 的部分細菌於是利用此一習性:分泌帶有螯鐵蛋白的抗生素—鐵黴素 ( sideromycin ),以誘使其他菌種主動攝入。然而,一如許多抗生素終究難逃的宿命,已有部分菌種能分解鐵黴素中實際具有抗生素活性的部位,展現出耐受性。

雙重打擊

研究人員於是加以改良,在螯鐵蛋白尾端,依序添上兩種不同的抗生素分子—頭孢菌素 ( cephalosporin ) 與一般僅在格蘭氏陽性菌上發揮作用的噁唑烷酮 ( oxazolidinone ),合成人工鐵黴素。

當其藉由螯鐵蛋白通道通過外套膜後,如抗藥性鮑氏不動桿菌 ( Acinetobacter baumannii ) 雖常帶有可分解頭孢菌素的水解酶,與此同時卻也釋放出第二道噁唑烷酮抗生素。使得原僅適用於格蘭氏陽性菌感染的抑菌藥物,亦能廣泛應用於格蘭氏陰性菌感染。

 

參考資料:

  1. Liu R et al. (2018, March 19). A synthetic dual drug sideromycin induces Gram-negative bacteria to commit suicide with a Gram-positive antibiotic. Med. Chem.
  2. Braun V et al. (2009, January 7). Sideromycins: tools and antibiotics. Biometals.
  3. Berezow A. (2018, May 12). ‘Double trojan horse’ drug tricks bacteria into committing suicide. American Council on Science and Health.
高敬堂
高敬堂 49 文章
實習編輯。生物學學士,哲學碩士,主要研究興趣包括:演化倫理學、後設倫理學、生物學史與生物學哲學及科學哲學。除英語外,正積極學習德語、法語、阿提卡希臘語及古典拉丁語,為往後研究之路作準備。

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