抗藥性金黃色葡萄球菌 ( 來源: CDC, USA )

抗生素(antibiotics)原是真菌細菌為了爭取生存空間與資源,抑制其他菌種生長所分泌的化學物質。因為英國科學家亞歷山大.弗萊明 (Alexander Fleming)一次無心的失誤,意外地成為人類的醫療工具。

然而競爭是一個恆常變動的動態過程,菌種經常演化出新的代謝途徑,使原有的抗生素失效。而人類無論在醫療或養殖畜牧業上,對抗生素的濫用,無疑加速了如抗藥性金黃葡萄球菌 ( MRSA ) 等超級細菌的出現。據估計,在 2050 年前,因超級細菌感染而致死的案例將達到每年一千萬例。

如何在現有的抗生素失效前,開發出新的抗生素雖刻不容緩,然而傳統的開發過程卻顯得緩不濟急。原因之一,在於科學家們需在實驗室中培育分離、純化的菌種,然自然界中─尤其棲息於土壤─的細菌大多難以適應實驗室中的環境。

後設遺傳學

不過隨著基因定序技術愈臻純熟,使得我們其實不需要知道細菌的來歷,也能僅透過基因體資料庫,憑藉一段已知與抗生素有關的基因片段,檢索出合成抗生素的對應基因。

此一方法的最大瓶頸,在於慎選檢索用的基因片段。這段基因必須與抗生素的合成有密切關係,方可在龐大的數據中,快速且有效地篩選出可能的抗生素基因;但另一方面,卻又不可太過專一,以免所得到的結果盡是已知且已失效的抗生素種類。

鈣離子依賴性

紐約洛克菲勒大學 ( Rockefeller University ) 教授尚恩.布萊第 ( Sean Brady ) 與其同事,便藉由上述的後設遺傳學 ( metagenetics ) 原理,使用一段與鈣離子依賴抗生素 ( calcium-dependent antibiotics ) 合成高度相關的基因片段,來篩選出可能的抗生素基因序列。

這個資料庫,含括了來自美國各地由志願者所提供上百份土壤樣本中的細菌遺傳資料。而檢索用的基因片段,源於現有已知能分泌特定抗生素的菌種。此類菌種所合成的抗生素,需有鈣離子的參與,才會發揮效果。一般認為,這樣一個類似「電器開關」的機制,能有效延緩對象菌種產生抗藥性。

新型抗生素

而布萊第的結果頗為豐碩。他們果真發現一段可能的鈣離子依賴抗生素基因,在基因轉殖入另一種能適應實驗室環境的菌種體內後,將所分泌的物質塗抹在受 MRSA 感染的大鼠傷口上,成功發揮抗生素的抗菌效果,即使尚恩等人自始自終不知道這段基因源自於何種細菌。

此一被命名為美拉希汀 ( malacidins,暫譯 ) 的新型抗生素,藉由干擾細菌的細胞壁合成達到抗菌效果。且經過三週的療程,未有任何抗藥性的跡象,惟仍需經過一步步的臨床試驗與研究,才能商品化並正式用於醫療用途。

當然,尚恩不會是唯一有此想法的人。其他研究者也正利用類似方法,在海洋或如昆蟲等生物體內,尋找新的抗生素。其他,如應用在都市的下水道系統、受汙染的河川湖泊等,來評估超級細菌的肆虐程度。

 

 

參考資料:

  1. Hover, B.M. et al. (2018). Culture-independent discovery of the malacidins as calcium-dependent antibiotics with activity against multidrug-resistant Gram-positive pathogens. Nature Microbiology.
  2. Kaplan, S. (2018, February 18). A potentially powerful new antibiotic is discovered in dirt. The Washington Post.
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