AI助力突破：對抗頑固「抗藥性」細菌
在麻省理工學院的一項創新研究中，科學家利用深度學習，讓一種人工智能技術，發現了一類化合物，能夠有效殺死導致美國每年超過1萬人死亡的抗藥性細菌。這項研究發表於《自然》期刊，顯示這些化合物不僅能殺死實驗室培養的甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌（MRSA），還在兩種MRSA感染的老鼠模型中顯示出效果，且對人類細胞的毒性很低，是極佳的藥物候選。
這項研究的創新之處在於，研究人員能夠解析深度學習模型用以預測抗生素效力的信息類型。這一發現有助於設計比模型識別的藥物更有效的新藥。
詹姆斯·柯林斯教授表示：「我們的工作提供了一個從『化學結構』角度來看，既省時又省力且在機制上具有洞察力的新框架。」
研究的首席作者包括麻省理工學院，及哈佛大學布羅德研究所的博士後研究員Felix Wong和哈佛醫學院的前研究生Erica Zheng，這項研究是麻省理工學院抗生素AI項目的一部分，旨在七年內發現針對七種致命細菌的新抗生素類。
MRSA每年在美國感染超過8萬人，常導致皮膚感染或肺炎。柯林斯及其同事們近年來開始使用深度學習尋找新抗生素，已經發現了對抗多種抗藥性細菌的潛在藥物。
這些化合物是通過深度學習模型識別出來的，模型學會識別與抗菌活性相關的化學結構。然而，這種方法的局限在於模型本身類似「黑箱」作業，科學家無法知道模型是如何做出預測的。
研究人員使用擴展數據集訓練了深度學習模型，測試了約3萬9000種化合物對MRSA的抗生素活性。他們改編了「蒙地卡羅樹搜尋（Monte Carlo tree search；簡稱：MCTS）」，使模型不僅能預測每個分子的抗菌活性，還能指出分子哪些亞結構可能導致該活性。
能針對性地攻擊革蘭氏陽性細菌的細胞膜
為了縮小候選藥物範圍，研究人員訓練了另外三個模型來預測化合物對人類細胞的毒性。結合抗菌活性預測，他們發現了能殺死微生物同時對人體影響最小的化合物。
使用這些模型，研究人員篩選了大約1200萬種化合物，並從中識別出五種不同類別的化合物。他們購買了約280種化合物進行實驗測試，在兩種MRSA感染的老鼠模型中測試，發現其中兩種化合物顯著降低了MRSA的數量。
這些化合物似乎通過破壞細菌維持細胞膜上電化學梯度的能力來殺死細菌，這一梯度對許多關鍵細胞功能至關重要，包括產生ATP（細胞用來儲存能量的分子）。此外，該實驗室於2020年發現的抗生素候選藥物halicin似乎具有類似機制，但專門針對革蘭氏陰性細菌（細胞壁較薄的細菌）。MRSA則是革蘭氏陽性細菌，細胞壁較厚。
Wong表示：「我們有相當強的證據表明，這種新的結構類對革蘭氏陽性病原體活性，通過選擇性地消散細菌的質子動力。」他補充說，這些分子選擇性地攻擊細菌細胞膜，而不會對人類細胞膜造成大量損害。經過大幅增強的深度學習方法使他們能夠預測這種新結構類的抗生素，並發現它對人類細胞無毒。
研究人員現在計劃進行更詳細的化學性質和潛在臨床應用分析。與此同時，柯林斯的實驗室正在根據新研究的發現設計額外的藥物候選，以及使用模型尋找能殺死其他類型細菌的化合物。
研究團隊已經在利用基於化學亞結構的類似方法來從新設計化合物，「當然，我們可以隨時採用這種方法來發現針對不同病原體的新類別抗生素。」
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首圖來源：SciTechDaily cc By4.0
圖片來源：Nature cc By4.0
參考論文：
1.Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learningNature
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